發(fā)布日期：2018-10-31
4-1BB分子在腫瘤抗體藥物開(kāi)發(fā)及CAR-T細(xì)胞治療中具有重要應(yīng)用價(jià)值
生命在于運(yùn)動(dòng)，免疫在于平衡。一個(gè)健康的個(gè)體體內(nèi)的免疫細(xì)胞足以消滅體內(nèi)不斷出現(xiàn)的病變細(xì)胞，其中就包括一些可能會(huì)發(fā)生癌變的細(xì)胞。T細(xì)胞是機(jī)體所有抗腫瘤免疫體系的主力軍，T細(xì)胞的活性很大程度上受到“陰”“陽(yáng)”兩類(lèi)分子的調(diào)節(jié)，也就是抑制型和激活型“免疫檢查點(diǎn)”平衡分子。通過(guò)抗體來(lái)阻斷這些抑制型免疫檢查點(diǎn)分子受體-配體之間的相互作用，從而解除對(duì)T細(xì)胞的抑制，使得腫瘤特異性T細(xì)胞恢復(fù)其腫瘤殺傷能力，進(jìn)而達(dá)到治療腫瘤的效果。對(duì)T細(xì)胞負(fù)調(diào)控機(jī)制研究和應(yīng)用方面做出開(kāi)創(chuàng)性貢獻(xiàn)的美國(guó)科學(xué)家James Allison和日本科學(xué)家Tasuku Honjo共同獲得了2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
除了抑制型免疫檢查點(diǎn)，T細(xì)胞活性還受到激活型免疫檢查點(diǎn)分子的調(diào)節(jié)。4-1BB（基因?yàn)椋篊D137）就是一種重要的激活型免疫檢查點(diǎn)分子，目前已經(jīng)有多種4-1BB激活型抗體進(jìn)入臨床研究階段，包括百時(shí)美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）的urelumab 抗體和輝瑞公司(Pfizer)的utomilumab 抗體，這些抗體單獨(dú)或與其它腫瘤治療方法聯(lián)合使用，能夠顯著提高腫瘤治療效率（圖）。因此，對(duì)4-1BB與其配體及激活型抗體作用機(jī)制的研究，不僅能夠闡明其激活機(jī)制，而且對(duì)于4-1BB為靶點(diǎn)的腫瘤免疫治療性藥物的開(kāi)發(fā)具有重要價(jià)值。
10月24日出版的Cell Reports 雜志報(bào)道了中國(guó)科學(xué)院蘇州生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究所研究員高山團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院微生物研究所中科院院士高福、田波團(tuán)隊(duì)關(guān)于4-1BB與配體及激活型抗體作用機(jī)制的研究成果。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)4-1BB配體（4-1BBL）以三聚體的形式結(jié)合三個(gè)4-1BB 單體分子（mono-4-1BB）。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)4-1BB的配體（4-1BBL）與激活型抗體utomilumab 結(jié)合4-1BB 的表位存在一定程度的重疊，提示二者競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合4-1BB。通過(guò)流式細(xì)胞技術(shù)與Octet分子相互作用分析實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證表明二者結(jié)合4-1BB 時(shí)存在顯著的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，utomilumab 結(jié)合4-1BB 后能夠抑制4-1BB 與4-1BBL 的結(jié)合，表明在utomilumab的作用過(guò)程中會(huì)阻斷4-1BBL介導(dǎo)的4-1BB活化信號(hào)。而之前的報(bào)道稱(chēng)針對(duì)4-1BB靶點(diǎn)的另外一個(gè)臨床階段的抗體藥物urelumab并不能阻斷4-1BBL介導(dǎo)的4-1BB活化信號(hào)。Utomilumab和urelumab的臨床研究表明，utomilumab具有更好的臨床耐受性，推測(cè)其對(duì)于4-1BBL介導(dǎo)的4-1BB活化信號(hào)的阻斷可能是引起這一臨床差異的因素之一。
通過(guò)對(duì)活化的T 細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞能夠表達(dá)單體（mono-4-1BB）和二體 (di-4-1BB) 兩種形式的4-1BB分子，并對(duì)兩種不同形式的4-1BB分子，尤其是di-4-1BB與配體作用的結(jié)合模式進(jìn)行了研究。通過(guò)對(duì)di-4-1BB 與4-1BBL結(jié)合模式的研究，發(fā)現(xiàn)一個(gè)三聚體4-1BBL 只能夠結(jié)合兩個(gè)di-4-1BB。進(jìn)一步對(duì)di-4-1BB 形成機(jī)制進(jìn)行了研究，通過(guò)突變實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證了121位半胱氨酸介導(dǎo)了二聚體形式的形成。在進(jìn)化保守性分析中發(fā)現(xiàn)，對(duì)比不同物種的4-1BB 分子，只有靈長(zhǎng)類(lèi)和部分哺乳動(dòng)物中存在121位半胱氨酸，說(shuō)明其121位半胱氨酸介導(dǎo)的二聚體形式存在是獨(dú)特的，并且4-1BB 二聚體的形成可能與免疫系統(tǒng)進(jìn)化有關(guān)。該研究為開(kāi)發(fā)以4-1BB為代表的激活型免疫檢查點(diǎn)抗體藥物提供了重要的理論基礎(chǔ)。
近年來(lái)，三團(tuán)隊(duì)合作在免疫檢查點(diǎn)抗體藥物作用機(jī)制方面開(kāi)展了系列研究工作，在PD-1, PD-L1及CTLA-4等靶點(diǎn)抗體藥物的結(jié)合機(jī)制、PD-1糖基化修飾對(duì)抗體藥物影響等方面取得了新進(jìn)展，為相關(guān)靶點(diǎn)藥物開(kāi)發(fā)提供了重要的理論依據(jù)。
論文信息：Li Y#, Tan S#, Zhang C#, Chai Y, He M, Zhang C. W., Wang Q, Tong Z, Liu K, Lei Y, Liu W, Liu Y, Tian Z, Cao X, Yan J, Qi, J, Tien P*, Gao S*, Gao G.F.* Limited cross-linking of 4-1BB by 4-1BB ligand and the agonist monoclonal antibody utomilumab. Cell Rep. 2018. Volume 25, Issue 4, 23 October 2018, Pages 909-920.e4. doi.org/10.1016/j.celrep.2018.09.073.
來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院
