發(fā)布日期：2017-11-29

這篇關(guān)于癌癥免疫治療新靶點的文章于11月27日在線發(fā)表在NatureImmunology上。

通訊作者Irving Weissman說：“癌細胞發(fā)展會觸發(fā)巨噬細胞能識別的SOS分子。然而，惡性腫瘤會表達‘不要吃我’的信號——在其表面形成CD47?，F(xiàn)在我們已經(jīng)確定了第二個‘不要吃我’的信號以及它在巨噬細胞上的互補受體。研究結(jié)果還表明我們可以用特異性抗體克服這一信號，并恢復巨噬細胞殺死癌細胞的能力。”

第一作者Amira Barkal說：“在小鼠中同時阻斷這些途徑導致許多類型的免疫細胞對腫瘤的浸潤和明顯促進腫瘤的清除，導致腫瘤縮小?？傮w而言，我們興奮的是雙管甚至三管齊下治療人類的可能性。”

“不要吃我”的信號

“不要吃我”的信號是Weissman實驗室在2009鑒定的。他的團隊發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的癌細胞都在其表面表達高水平的CD47分子，且CD47會和巨噬細胞表面一個名為SIRPalpha的蛋白結(jié)合，抑制其殺死癌細胞的能力。

動物研究表明，用CD47抗體治療能大大提高巨噬細胞殺死癌細胞的能力，甚至導致癌癥模型小鼠的治愈。1期臨床試驗?zāi)壳罢谶M行中，斯坦福和英國正在測試CD47抗體在各種血液和實體腫瘤人類治療中的安全性和有效性。

新信號途徑的發(fā)現(xiàn)

而新發(fā)現(xiàn)的這個在癌細胞表面、通過結(jié)合作用來逃避巨噬細胞的結(jié)構(gòu)，稱為主要組織相容性復合體1類（MHC1）。研究人員發(fā)現(xiàn)，表面上有高水平MHC 1的人類腫瘤比那些具有較低水平的腫瘤細胞更耐抗CD47治療。

MHC 1是適應(yīng)性免疫的重要組成部分。大多數(shù)體細胞表面表達MHC1，來呈遞它們細胞的內(nèi)部蛋白質(zhì)的片段。如果MHC顯示的肽是不正常的，那么T細胞就會破壞細胞。雖然MHC 1和T細胞之間的關(guān)系已經(jīng)得到證實，但之前還不清楚這種復合物是否和如何與巨噬細胞相互作用。

Barkal和她的同事發(fā)現(xiàn)：巨噬細胞表面一種叫做LILRB1對蛋白結(jié)合到癌細胞的MHC I，這種結(jié)合能抑制巨噬細胞吞噬和殺死癌細胞的能力。抑制CD47分子介導的信號通路和LILRB1通路會顯著減慢小鼠腫瘤的生長。

適應(yīng)性免疫的重要性

在癌癥免疫治療中理解適應(yīng)性免疫和先天免疫之間的平衡很重要。例如，人類癌細胞在表面上降低MHC1的水平以避免T細胞破壞，是很常見的。對這些類型腫瘤的病人采取旨在刺激T細胞對抗癌癥的免疫療法可能效果很不好，比如切斷PD1/PD-L1通路就是針對T細胞的。但研究人員相信這些細胞可能對抗CD47治療敏感。相反，表面具有很強大MHC 1的腫瘤細胞可能不易受抗CD47影響。

Weissman說：“在一些癌癥中，因為種種原因MHC 1的表達沒有減少。這有助于癌細胞逃避巨噬細胞。這些發(fā)現(xiàn)幫助我們了解癌細胞逃避巨噬細胞的多種方式，以及我們?nèi)绾巫钄噙@些逃逸途徑。”

Barkal說：“事實上，至少還有兩個機制來調(diào)節(jié)巨噬細胞的活動。因為非常重要，所以我們的免疫反應(yīng)是被嚴格控制的。未來的研究有可能發(fā)現(xiàn)更多的這些途徑，這將為我們提供癌癥免疫治療的新靶點。”

參考資料

1) Engagement of MHC class I by the inhibitory receptor LILRB1 suppresses macrophages and is a target of cancer immunotherapy

2) Second 'don't eat me' signal found on cancer cells

來源：生物探索（微信號 biodiscover）