發(fā)布日期：2017-11-21
2017年8月30日，免疫治療鄰域迎來(lái)了一條重磅新聞。當(dāng)天早上諾華宣布，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)其突破性CAR-T療法Kymriah，治療罹患B細(xì)胞前體急性淋巴性白血?。ˋLL），且病情難治，或出現(xiàn)二次及以上復(fù)發(fā)的25歲以下患者。這是人類歷史上批準(zhǔn)的首款CAR-T療法，也是在美國(guó)境內(nèi)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的首款基因療法（1）。
無(wú)可否認(rèn)，CAR-T的出現(xiàn)，給瀕臨死亡的ALL患者帶來(lái)了生存希望。畢竟即使對(duì)于無(wú)藥可用的晚期ALL患者，CAR-T也能取得90%的完全緩解率，這是以往任何一種治療方案都無(wú)法達(dá)到的（2）。但是其嚴(yán)重的副作用也不能被忽略。
事實(shí)上，從1993年到現(xiàn)在已經(jīng)20多年了，CAR-T也已經(jīng)由低效的第一代（3），發(fā)展到現(xiàn)在效果非常好的三代和四代（4）。不過(guò)，雖然三四代CAR-T效果更好，但是目前臨床上使用的CAR-T仍舊是二代。這是因?yàn)?，人們目前尚無(wú)法避免CAR-T的副作用，例如“細(xì)胞因子風(fēng)暴”（5）。三四代的抗癌效果雖然更好，但是副作用也越大。二代CAR-T的副作用幾乎已經(jīng)是人類可以接受的極限了。
而現(xiàn)在，來(lái)自瑞士巴塞爾大學(xué)生物工程學(xué)院的細(xì)胞工程大牛Martin Fussenegger教授，首次成功的將非免疫細(xì)胞改造成了一種可以特異性靶向并殺死腫瘤細(xì)胞的“人造CAR-T”，在成功避免了CAR-T的副作用的同時(shí)，還顯著提高了治療效率。不僅如此，這一方案理論上適用范圍或許會(huì)超過(guò)CAR-T。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在權(quán)威雜志《自然化學(xué)生物學(xué)》雜志上（6）。
Fussenegger教授，瑞士工程科學(xué)院（SATW），EMBO和美國(guó)國(guó)家工程院（NAE）院士
CAR-T細(xì)胞治療，簡(jiǎn)單說(shuō)就是通過(guò)外源性的人工設(shè)計(jì)的嵌合抗原受體（CAR）基因?qū)隩細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行基因修飾改造后得到的表達(dá)CAR的T細(xì)胞（7）。CAR上主要包括一個(gè)細(xì)胞外的腫瘤相關(guān)抗原結(jié)合區(qū)，以及一個(gè)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)區(qū)。當(dāng)CAR上的抗原結(jié)合區(qū)與腫瘤細(xì)胞抗原結(jié)合后，就會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)區(qū)，引起T細(xì)胞活化，從而釋放大量的細(xì)胞因子對(duì)腫瘤進(jìn)行攻擊。
但是，由于T細(xì)胞在有殺滅癌細(xì)胞時(shí)釋放了大量的細(xì)胞因子，誘發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，因此也就不可避免地會(huì)引發(fā)全身性的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致正常的器官和組織被攻擊。而“細(xì)胞因子風(fēng)暴”最終會(huì)導(dǎo)致器官衰竭甚至死亡。這也是CAR-T目前在臨床使用中面臨地最大的問(wèn)題（5）。而三代四代CAR-T抗癌效果更好，就是因?yàn)獒尫诺丶?xì)胞因子更多，因此其造成的自然副作用也就更大。
同時(shí)，CAR-T在治療癌癥地過(guò)程中還有一個(gè)嚴(yán)重缺陷，就是CAR-T的效率非常低。因?yàn)槟壳癈AR-T起效，還十分依賴T細(xì)胞與癌細(xì)胞之間地隨機(jī)碰撞（8）。因此，目前基于CAR-T的治療方案只限于幾種特定的血液腫瘤。
Fussenegger教授長(zhǎng)期致力于哺乳動(dòng)物地細(xì)胞工程改造。在Fussenegger教授看來(lái)，由于T細(xì)胞殺滅癌細(xì)胞需要用到細(xì)胞因子，而細(xì)胞因子的副作用目前來(lái)說(shuō)又時(shí)無(wú)可避免地。因此，解決CAR-T這些缺陷地目前唯一可行的一個(gè)方法就是人工改造“有潛力”的非免疫細(xì)胞，通過(guò)特異性釋放其他的抗癌物質(zhì)殺滅癌細(xì)胞。
為此，F(xiàn)ussenegger教授選擇了兩種常用的“有潛力”的非免疫細(xì)胞，間質(zhì)干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞。這兩種細(xì)胞具有先天性的靶向腫瘤細(xì)胞的能力，能在腫瘤細(xì)胞釋放的某些物質(zhì)的誘導(dǎo)下，自動(dòng)“尋找”腫瘤細(xì)胞（9）。
但是，由于T細(xì)胞與非免疫細(xì)胞不同，適用于T細(xì)胞的那一套改造方法并不適合非免疫細(xì)胞。因此Fussenegger教授不得不選擇自己重新設(shè)計(jì)了一套更加精密復(fù)雜的改造方案。
與CAR-T中僅僅插入CAR相比，F(xiàn)ussenegger教授對(duì)非免疫細(xì)胞的改造主要也分為與CAR不同的三個(gè)部分。一是可以識(shí)別腫瘤特異性抗原的受體，二是一個(gè)全新的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，激活后可以表達(dá)抗癌物質(zhì)，三是一個(gè)接觸性分子開關(guān)，負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的激活或關(guān)閉。
而當(dāng)改造好的非免疫細(xì)胞進(jìn)入機(jī)體后，這些細(xì)胞會(huì)主動(dòng)尋找癌細(xì)胞，與癌細(xì)胞表面的特異性抗原結(jié)合，隨后引發(fā)多米洛骨牌效應(yīng)，打開分子開關(guān)，激活細(xì)胞內(nèi)一系列的信號(hào)通路，產(chǎn)生抗癌活性物質(zhì)，通過(guò)二者的接觸面選擇性的將抗癌活性物質(zhì)注入癌細(xì)胞內(nèi)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。
由于，改造非免疫細(xì)胞的三個(gè)部分都是可以人工設(shè)計(jì)的。這也意味著，理論上，F(xiàn)ussenegger教授可以選擇任意類型癌細(xì)胞作為目標(biāo)，以及讓其釋放任何抗癌物質(zhì)，再加上非免疫細(xì)胞可以自動(dòng)靶向腫瘤組織，這一方案所適用的范圍或許會(huì)超過(guò)CAR-T。
改造后的非免疫細(xì)胞（左），CD43-CD45為 分子開關(guān)，右邊為結(jié)合癌細(xì)胞后的狀態(tài)
最后，F(xiàn)ussenegger教授在乳腺癌中測(cè)試了人造非免疫細(xì)胞的效果。通過(guò)將干細(xì)胞進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，使其具有識(shí)別乳腺癌細(xì)胞表面的HER-2抗原能力，并能產(chǎn)生一種復(fù)合結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)由兩部分組成，前面是一個(gè)“子彈”形狀的可以輕松穿透細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)，尾部結(jié)合著可以激活抗癌藥物的酶。
試驗(yàn)中，無(wú)活性的抗癌藥物首先所有細(xì)胞攝入，包括正常細(xì)胞以及癌細(xì)胞。不過(guò)當(dāng)加入人工改造后的非免疫細(xì)胞時(shí)，人工改造后的非免疫細(xì)胞可以自動(dòng)靶向乳腺癌細(xì)胞，特異性地將這種酶注入乳腺癌細(xì)胞內(nèi)，激活癌細(xì)胞內(nèi)地抗癌藥物，介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的調(diào)亡。但其并不會(huì)影響周圍的正常細(xì)胞的生存。這意味著，人工改造非免疫細(xì)胞用來(lái)抗癌的確是可行的。
下一步，F(xiàn)ussenegger教授將會(huì)進(jìn)行臨床前研究以及臨床研究，進(jìn)一步確定這一方案的可行性?；蛟S有一天，改造非免疫細(xì)胞將會(huì)為那些難以實(shí)施CAR-T治療的患者，提供一種新型“免疫治療“方案。
來(lái)源：奇點(diǎn)網(wǎng)（微信號(hào) geekheal_com）
