發(fā)布日期：2017-05-02
今年年初美國(guó)最大的抗體藥物偶聯(lián)物制造公司Seattle Genetics 斥資20億美元買(mǎi)下Immunomedics旗下正在研發(fā)的抗體藥物偶聯(lián)物IMMU-132。同時(shí)Seattle Genetics公司的股價(jià)下跌了4%，因?yàn)橥饨缯J(rèn)為這是Seattle Genetics的一次風(fēng)險(xiǎn)較大的豪賭。Seattle Genetics雖然財(cái)大氣粗，但并不是人傻錢(qián)多，IMMU-132令人振奮的二期臨床數(shù)據(jù)以及IMMU-132的前景才是Seattle Genetics豪賭的底牌。
IMMU-132在對(duì)69名多種治療方案（平均接受過(guò)5種治療方案）無(wú)效的晚期三陰性乳腺癌患者的二期臨床數(shù)據(jù)中。2名患者腫瘤完全消除，19名患者腫瘤明顯縮小，客觀反應(yīng)率達(dá)30%，并且疾病控制率高達(dá)69.5%，這意味著有69.5%的患者減輕了腫瘤的負(fù)擔(dān)。最重要的是這種藥物從用藥到起效的平均時(shí)間僅需1.9個(gè)月，極大增強(qiáng)了患者的依從性。盡管是多種治療方案無(wú)效的患者，在使用sacituzumab govitecan （IMMU- 132）過(guò)程中，無(wú)進(jìn)展生存期也長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月?？偵嫫谶_(dá)16.6個(gè)月。在治療過(guò)程中所有患者中都沒(méi)有致死性的不良反應(yīng)出現(xiàn)（1）。
IMMU-132靶向腫瘤細(xì)胞（紅色）而對(duì)正常細(xì)胞，（藍(lán)色）無(wú)影響（繪圖by王爽）
有趣的是，4名患者在接受PD-1檢查點(diǎn)抑制劑時(shí)僅對(duì)1人稍有作用，而另外3人全部對(duì)sacituzumab govitecan （IMMU- 132）敏感。因此在這些令人振奮的臨床數(shù)據(jù)之下，F(xiàn)DA授予其突破性藥物，以加速其上市。
同時(shí)在對(duì)小細(xì)胞肺癌的臨床二期試驗(yàn)中，對(duì)49名晚期難治性小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行治療過(guò)程中，7名患者腫瘤組織明顯縮小，21名患者病情得到控制?？陀^反應(yīng)率為14%，臨床獲益率為35%。中位無(wú)進(jìn)展生存期3.7個(gè)月，中位總生存期7個(gè)月，6名患者的總生存期達(dá)1年至2年多。并且無(wú)論是對(duì)一線(xiàn)化療敏感還是不敏感的患者，它都有效（2）。
抗體藥物偶聯(lián)物靶向腫瘤細(xì)胞
也許對(duì)小細(xì)胞肺癌的臨床數(shù)據(jù)并不是太好。但是，這已經(jīng)比2007年FDA批準(zhǔn)用于小細(xì)胞肺癌治療的拓?fù)涮婵蹬R床數(shù)據(jù)要好，而且拓?fù)涮婵抵笤贌o(wú)用于小細(xì)胞肺癌的新藥上市。同時(shí)這已經(jīng)接近我們之前寫(xiě)過(guò)的另一家公司Stemcentrx正在研發(fā)的抗體藥物偶聯(lián)物Rova-T對(duì)小細(xì)胞肺癌的二期臨床數(shù)據(jù)。而且正是Rova-T一次性給Stemcentrx帶來(lái)了58億美元的資金。所以Seattle Genetics的這次豪賭還是很有機(jī)會(huì)的。
每8位婦女中就有一人會(huì)患乳腺癌
實(shí)際上乳腺癌是目前是全世界導(dǎo)致婦女死亡的第一大癌癥，盡管在過(guò)去幾十年里對(duì)乳腺癌患者的健康管理取得了很大的進(jìn)步，乳腺癌仍具有很高的死亡率，僅2012年就有521900人死于乳腺癌。而三陰性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer）則是乳腺癌中，復(fù)發(fā)率最高，最容易轉(zhuǎn)移，致死率最高的也是最難治的一種癌癥，占所有乳腺癌的15%-20%（3）。
三陰性乳腺癌，即乳腺癌患者缺乏孕激素受體，孕激素受體以及人類(lèi)表皮因子生長(zhǎng)受體2這三種受體。與普通乳腺癌相比三陰性乳腺癌更具危險(xiǎn)性（4）。
三陰性乳腺癌與普通乳腺癌特征對(duì)比
同時(shí)小細(xì)胞肺癌也是肺癌中最難治的一種，發(fā)病率占所有肺癌15%左右，導(dǎo)致的死亡占到所有肺癌的25%以上，一旦確診，5年存活率小于5%（5）。而且小細(xì)胞肺癌已經(jīng)近40年沒(méi)有新的療法出現(xiàn)了，所有的靶向藥物都沒(méi)有取得成功（6）。目前治療復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的藥物，近年來(lái)上市的只有GSK在2007年獲得FDA批準(zhǔn)的化學(xué)藥物拓?fù)涮婵怠?/p>
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IMMU-132在對(duì)這兩種臨床最難治的惡性腫瘤的二期臨床實(shí)驗(yàn)中取得的突破性進(jìn)展無(wú)疑是Seattle Genetics看好IMMU-132并花20億美元買(mǎi)下它的根本原因，那么sacituzumab govitecan （IMMU- 132）為什么這么厲害呢？連PD-1抑制劑都搞不定的三陰性乳腺癌患者，無(wú)藥可用的晚期小細(xì)胞肺癌患者，它都能能搞定。
其實(shí)sacituzumab govitecan （IMMU- 132）就是一個(gè)普通的抗體加化療藥物結(jié)合的偶聯(lián)物，由人源化的RS7抗體和細(xì)胞毒性藥物SN-38組成。SN-38是常用的腫瘤化療藥物伊立替康（CPT-11）在體內(nèi)的活性代謝物，是一種DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶1的抑制劑，讓癌細(xì)胞這種增殖比較快的細(xì)胞不能進(jìn)行DNA復(fù)制從而抑制癌細(xì)胞增殖。但是人體本身也有很多的細(xì)胞處于不斷的增殖過(guò)程中，例如骨髓造血干細(xì)胞，小腸黏膜上皮細(xì)胞等。因此它也會(huì)抑制正常的細(xì)胞，會(huì)對(duì)人體造成重大的損傷甚至致死，這限制了其高劑量的使用。 低濃度CPT-11會(huì)殺傷少量癌細(xì)胞，但腫瘤細(xì)胞也有自己的修復(fù)機(jī)制，修復(fù)受損的癌細(xì)胞，從而逆轉(zhuǎn)CPT-11對(duì)癌細(xì)胞的抑制，因此CPT-11對(duì)許多癌癥患者效果有限。
伊立替康和SN-38的結(jié)構(gòu)
但是當(dāng)SN-38和人源化的RS7抗體合作之后，就大不一樣了。人源化的RS7抗體就像導(dǎo)彈的制導(dǎo)裝置，牽著SN-38往TROP-2受體上面跑，而且TROP-2受體主要表達(dá)在癌細(xì)胞上，人體正常組織很少表達(dá)，例如三陰性乳腺癌患者的TROP-2受體表達(dá)率高達(dá)90%。因此SN-38大量聚集在腫瘤組織，抑制癌細(xì)胞的增殖，還不會(huì)傷害機(jī)體的健康組織。即使癌細(xì)胞有自我修復(fù)機(jī)制，但是高劑量的SN-38輪番轟炸讓癌細(xì)胞根本忙不過(guò)來(lái)（7）。
由于TROP-2受體在其他許多癌癥例如實(shí)體瘤等其他癌癥中也大量表達(dá)。因此sacituzumab govitecan （IMMU- 132）對(duì)其他許多癌癥也有一定效果，并在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)中。
IMMU-132的臨床研究進(jìn)展
在Seattle Genetics 財(cái)大氣粗的環(huán)境下，sacituzumab govitecan （IMMU- 132）上市進(jìn)程也會(huì)加快，預(yù)計(jì)將在一年之內(nèi)上市。這也為大量三陰性乳腺癌患者以及小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)新的治療希望。
來(lái)源：奇點(diǎn)網(wǎng)
